CRISPR-Cas3: bezpieczniejsze narzędzie do edycji genów obiecujące w leczeniu amyloidozy transtyretynowej
Zaburzenia genetyczne powstają w wyniku zmian w pierwotnym materiale genetycznym, kwasie dezoksyrybonukleinowym (DNA), organizmu. Amyloidoza transtyretynowa (ATTR) to postępująca choroba obejmująca złogi amyloidowe nieprawidłowo sfałdowanych białek transtyretyny (TTR). Złogi, atakujące głównie serce i nerwy, mogą prowadzić do takich objawów, jak niewydolność serca i neuropatia. Podczas gdy jedna z dwóch głównych postaci choroby jest związana z wiekiem, druga jest dziedziczna, wynikająca z destabilizujących mutacji w genie TTR. Wyraźnie wykazano skuteczność terapeutyczną hamowania wytwarzania TTR. Chociaż leki oparte na interferencji kwasu rybonukleinowego (RNA) mogą zmniejszać wytwarzanie TTR, wymagają długotrwałego podawania i nie zapewniają leczenia. W ostatnim czasie stosuje się kilka strategii edycji genów w celu precyzyjnej zmiany DNA, korygowania mutacji lub usuwania szkodliwych sekwencji genetycznych. Podejścia te zapewniają większą precyzję i mogą całkowicie wyleczyć zaburzenia genetyczne. Zgrupowane, regularnie rozmieszczone krótkie powtórzenia palindromowe (CRISPR) odnoszą się do małych fragmentów wirusowego DNA, które są przechowywane przez bakterie w ramach ich mechanizmu obronnego. CRISPR–Cas9 to rewolucyjne narzędzie do edycji genów, zaadaptowane z tego bakteryjnego układu odpornościowego, które w ostatnim czasie było szeroko badane pod kątem zastosowań klinicznych. Chociaż CRISPR–Cas9 wykazuje obiecujące wyniki w opracowywaniu rewolucyjnych terapii, ma pewne ograniczenia, w tym niezamierzone cięcia DNA. Niedawno grupa naukowców z Japonii, pod przewodnictwem profesora Tomoji Mashimo i dr Saeko Ishidy z Instytutu Nauk Medycznych Uniwersytetu Tokijskiego w Japonii, oceniła skuteczność systemu CRISPR–Cas3 w bezpiecznym osiąganiu trwałej redukcji produkcji TTR poprzez edycję genomu genu TTR. „Edycja genomu ma wyjątkowy potencjał korygowania dziedzicznych nieprawidłowości genetycznych związanych z chorobami. Chcieliśmy sprawdzić, czy system CRISPR–Cas3 można opracować jako skuteczne narzędzie do terapeutycznej edycji genomu” – wspomina prof. Mashimo, opowiadając o motywacji badania. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie Nature Biotechnology 5 stycznia 2026 roku. System CRISPR–Cas3 różni się zasadniczo strukturalnie i funkcjonalnie od systemu CRISPR–Cas9. W CRISPR – Cas9 jako przewodnik służy mały fragment RNA, inny materiał genetyczny. Ten przewodnik RNA (gRNA) wiąże się z docelową sekwencją DNA, a białko Cas9 związane z gRNA działa jak molekularne nożyce i przecina DNA. Jednakże wielobiałkowy kompleks kaskadowy jest zaangażowany w system CRISPR – Cas3, który działa jak przewodnik dla powiązanego enzymu helikazy – nukleazy Cas3, który jednokierunkowo rozrywa duże regiony DNA. Ta strategia degradacji dalekiego zasięgu różni się od precyzyjnej technologii pękania podwójnej nici obserwowanej w systemie CRISPR – Cas9. Ponieważ TTR ulega ekspresji głównie w wątrobie, w badaniu zależało na zrozumieniu skuteczności CRISPR-Cas3 w kontrolowaniu ekspresji TTR w wątrobie. Do badania wykorzystano mysi model ATTR i system dostarczania oparty na nanocząstkach lipidowych (LNP). Wyniki pokazały, że system CRISPR–Cas3 może indukować niezawodne, rozległe delecje genu TTR. „Dzięki optymalizacji CRISPR RNA w naszych eksperymentach in vitro osiągnęliśmy około 59% edycji w locus TTR. W modelu mysim pojedyncza terapia oparta na LNP pomogła nam osiągnąć ponad 48% edycji w wątrobie i zmniejszyła poziom TTR w surowicy o 80%” – podkreśla prof. Mashimo. System ten nie indukował indeli w miejscach poza celem, co uważa się za główne ograniczenie systemu CRISPR – Cas9. Wyniki tego badania mogą wpłynąć na społeczne perspektywy terapii genetycznych, podkreślając bezpieczniejszą alternatywę dla CRISPR-Cas9, ponieważ pozwala ona uniknąć ryzyka generowania niezamierzonych, potencjalnie szkodliwych zmutowanych białek. Dzięki dalszej optymalizacji i ocenie bezpieczeństwa CRISPR–Cas3 może stać się nową i bezpieczniejszą platformą dla terapii opartych na edycji genomu, zapewniającą pacjentom trwałe, być może jednorazowe metody leczenia, które bezpośrednio odnoszą się do pierwotnych genetycznych przyczyn ich schorzeń. Może to ostatecznie poprawić zarówno oczekiwaną długość życia, jak i jakość życia wielu osób. „W nadchodzących latach technologia ta może znaleźć zastosowania kliniczne nie tylko w leczeniu ATTR, ale także w leczeniu innych obecnie nieuleczalnych chorób dziedzicznych” – wyjaśnia prof. Mashimo jako przyszłość tej technologii. Źródło: Instytut Nauk Medycznych Uniwersytetu Tokijskiego Referencje czasopisma: Ishida, S. i in. (2026). Edycja oparta na CRISPR – Cas3 pod kątem ukierunkowanych delecji w mysim modelu amyloidozy transtyretynowej. Biotechnologia Przyrody. doi: 10.1038/s41587-025-02949-6. https://www.nature.com/articles/s41587-025-02949-6
已Opublikowany: 2026-01-14 19:16:00
źródło: www.news-medical.net
